Húsz év szállt tova, mióta Rambo segített Afganisztánban a mudzsáhid felkelőknek a szovjet megszállással szemben, s ma az egykori katona nyugalmas életet él Thaiföld északi részén; fegyvereit már régen eladta egy horgászorsóért cserébe. A történelem leghosszabb ideje zajló polgárháborúja azonban a hatvanadik évébe lép a közeli thai-mianmari határon. Egyre többször keresztezi Rambo félreeső falva a felkelők, zsoldosok, orvosok és békefenntartók útját, de a legtöbbjük sosem tűnik fel újra. Egy napon emberi jogi misszionáriusok, Sarah Miller és Michael Burnett keresik fel Rambót azzal a kéréssel, hogy vigye fel őket a Salween folyón, hogy élelmet és gyógyszereket vihessenek egy kétségbeejtő helyzetű településnek. A mianmari hadsereg taposóaknákat helyezett el a faluba vezető utak mentén, így azt szárazföldön lehetetlen megközelíteni. Rambo eleinte határozottan elutasítja a burmai átkelést, azonban tudja, a segítsége nélkül ezek az emberek odavesznének, így végül eleget tesz a kérésnek....